額顳葉腦退化症：行為、語言變異與潛在成因

認識額顳葉腦退化症：獨特的大腦變化歷程

額顳葉腦退化症（Frontotemporal Dementia, FTD）是一組主要影響額葉和顳葉的進行性神經退化疾病，通常發病年齡較早，多在45-65歲之間出現症狀。與阿茲海默症主要影響記憶功能不同，FTD最顯著的特徵是早期就出現明顯的行為改變和語言障礙。根據香港衛生署數據，FTD約佔所有早發性腦退化症病例的20%，是65歲以下人群中最常見的腦退化症之一。這種疾病不僅影響患者本身，更對家庭帶來沉重負擔，因為患者往往在承擔家庭和社會責任的黃金年齡發病。

FTD的病理特徵是選擇性損害大腦的額葉和顳葉區域，這些區域負責控制人格、社會行為和語言功能。患者可能表現出完全不似從前的行為模式，或是逐漸失去語言能力，而記憶功能在疾病早期通常相對保持完整。這種特殊的臨床表現使得FTD與其他類型的腦退化症有明顯區別，也增加了診斷的複雜性。深入理解腦退化症成因對於早期識別和介入至關重要，特別是對於有家族史的高風險人群。

FTD的發病機制涉及多種蛋白質異常聚集，包括Tau蛋白、TDP-43蛋白等，這些異常蛋白在大腦特定區域積累，導致神經細胞功能障礙和死亡。近年來，研究人員對FTD的遺傳基礎有了更深入的認識，發現多個基因突變與疾病發生密切相關。了解這些基礎機制不僅有助於診斷，也為未來治療方法的開發提供了方向。

行為變異型FTD：人格的悄然改變

行為變異型額顳葉腦退化症（bvFTD）是最常見的FTD亞型，約佔所有病例的50%。患者最明顯的變化是人格和行為的顯著改變，這些變化通常是漸進的，家人可能最初只是覺得患者「變得不同」。常見的臨床表現包括：

• 行為失控和衝動性增加：患者可能表現出不適當的社交行為，如在公共場合大聲說話、不顧他人感受地批評他人，或是進行衝動性消費
• 判斷力下降：表現為無法做出合理的決定，對風險的評估能力減退，可能導致財務或法律問題
• 情感淡漠：對以往感興趣的活動失去熱情，對家人和朋友的情感反應減弱，表現出明顯的冷漠態度
• 飲食習慣改變：可能出現食慾亢進，特別偏好甜食，或是飲食禮儀惡化，如用手抓食物、快速進食等
• 執行功能障礙：計劃、組織和多任務處理能力下降，影響工作和日常生活

這些行為變化往往被誤認為是抑鬱症、中年危機或性格問題，導致診斷延誤。根據香港中文大學醫學院的研究，bvFTD患者從症狀出現到確診平均需要3-4年時間，這段期間患者和家庭都承受著巨大的心理壓力。早期識別這些行為變化，並及時尋求專業神經科醫師的評估，對於疾病管理至關重要。

在探討腦退化症成因時，研究發現bvFTD與大腦額葉皮質下迴路的功能障礙密切相關，特別是涉及社會認知和情緒調節的網絡。功能性磁共振成像研究顯示，bvFTD患者在大腦的島葉、前扣帶回和眶額葉皮質等區域有明顯的活動異常，這些區域與同理心、道德判斷和社會行為控制有關。

語言變異型FTD：失去的溝通能力

FTD的語言變異型主要分為兩類：語義型失語和非流暢型失語，這兩種類型反映了不同腦區受損的結果。語義型失語主要影響大腦的顳葉前部，特別是左側，導致患者對詞語意義的理解能力逐漸喪失。臨床特徵包括：

• 命名障礙：無法說出常見物體的名稱，即使這些物體是患者以往非常熟悉的
• 詞義理解困難：雖然聽力正常，但無法理解詞語的含義，彷彿在聽外語一樣
• 物體知識喪失：不僅是詞語，對物體本身的功能和特性也逐漸忘記
• 流利但空洞的語言：說話流利，文法正確，但內容缺乏具體信息，使用泛泛的詞語如「東西」、「事情」代替具體名詞

非流暢型失語則主要影響大腦的額葉語言區域，特別是左側額下回，這一區域負責語言的產生和語法處理。患者表現出：

• 語言表達困難：說話費力，緩慢，停頓多，發音不清晰
• 語法錯誤：句子結構簡單，缺乏複雜句式，常省略功能詞如「的」、「了」、「在」等
• 語言理解相對保留：雖然表達困難，但對語言的理解能力相對較好

語言障礙的發展通常是漸進的，初期可能只是偶爾找不到合適的詞語，隨著病情進展，溝通變得越來越困難。這不僅影響患者的社交能力，也導致挫折感和孤立感。語言治療師可以通過特定的溝通策略和輔助溝通工具，幫助患者維持溝通能力，提高生活質量。

蛋白質異常：FTD的分子基礎

FTD的病理核心是多種蛋白質在大腦神經細胞內外的異常聚集，這些蛋白質的錯誤折疊和積累導致神經細胞功能障礙和死亡。主要涉及的蛋白質包括：

Tau蛋白是一種微管相關蛋白，正常情況下穩定神經元的細胞骨架。在FTD中，Tau蛋白過度磷酸化，從微管上脫離，形成不溶性的神經纖維纏結，破壞細胞運輸系統，最終導致細胞死亡。約有30-40%的FTD病例與Tau蛋白病理有關，這類患者可能對未來的Tau靶向治療有更好反應。

TDP-43是一種DNA/RNA結合蛋白，正常情況下主要在細胞核內調控基因表達。在FTD中，TDP-43異常磷酸化和 ubiquitination，從細胞核轉移到細胞質中形成包涵體。這種異常定位導致核功能喪失和細胞質毒性增益，影響神經細胞存活。超過50%的FTD病例顯示TDP-43病理，這也解釋了FTD與肌萎縮側索硬化症（ALS）的密切關聯。

理解這些腦退化症成因的分子機制對於開發特異性治療至關重要。目前有多項臨床試驗正在測試針對這些異常蛋白的治療策略，包括抑制蛋白聚集、促進清除和調節表達等方向。

遺傳因素：FTD的家族連結

約有30-50%的FTD病例有家族史，顯示遺傳因素在疾病發生中扮演重要角色。目前已識別多個與FTD相關的基因突變，這些基因主要編碼與細胞內蛋白質穩態和RNA代謝相關的蛋白：

• MAPT基因：位於17號染色體，編碼Tau蛋白。MAPT突變導致Tau蛋白功能異常，易於形成神經纖維纏結。攜帶MAPT突變的個體幾乎100%會發展FTD，通常表現為bvFTD或進行性核上性麻痺樣症狀。
• GRN基因：同樣位於17號染色體，編碼顆粒蛋白前體。GRN突變導致程序性細胞死亡調控異常和神經炎症，與TDP-43病理密切相關。GRN相關FTD表現多樣，包括bvFTD和語言變異型，且同一家族內臨床表現可能差異很大。
• C9orf72基因：位於9號染色體，其六核苷酸重複擴增是最常見的遺傳性FTD和ALS的原因。這種突變導致RNA foci形成和重複相關非ATG翻譯，產生毒性二肽重複蛋白，引起TDP-43病理。C9orf72擴增攜帶者可能發展FTD、ALS或兩者兼具。

香港大學醫學院的研究顯示，華人人群中C9orf72擴增的發生率低於西方人群，而其他基因突變的頻率分布也有所不同，這提示遺傳背景可能影響FTD的表現和進展。對於有FTD家族史的個體，遺傳諮詢和測試可以提供有價值的信息，幫助了解疾病風險和規劃未來。

在探討遺傳風險的同時，一些家庭可能會考慮使用記憶力保健品作為預防策略。然而，目前沒有充分證據表明任何保健品能夠預防或延緩遺傳性FTD的發病，這類決定應在醫生指導下進行。

診斷與評估：多學科綜合方法

FTD的診斷需要綜合臨床評估、神經心理測試、腦影像學和遺傳學檢查，通常由神經科醫師、精神科醫師、神經心理學家和語言治療師組成的多學科團隊完成。診斷過程包括：

• 詳細病史採集：特別關注行為、人格和語言的早期變化，以及家族史
• 神經精神檢查：評估認知功能、行為和情緒狀態，使用專門的量表如Frontal Assessment Battery、Neuropsychiatric Inventory等
• 語言評估：詳細分析語言生產和理解能力，區分不同類型的語言障礙
• 腦部影像學：結構性MRI顯示額葉和/或顳葉萎縮，功能性影像如FDG-PET顯示相應區域代謝降低
• 基因檢測：對於有家族史或早發病例，進行相關基因分析

根據香港醫院管理局的指南，FTD的診斷應遵循國際共識標準，區分可能的和確定的FTD。早期和準確診斷對於提供適當的管理策略和支援服務至關重要，也能幫助家庭理解患者的行為變化並非故意為之，而是疾病表現。

在診斷過程中，醫生會排除其他可能引起類似症狀的條件，如抑鬱症、自身免疫性腦炎、維生素缺乏症和甲狀腺功能異常等。這些可治療的條件如果被誤診為FTD，可能會錯過治療機會。因此，全面的醫學評估是FTD診斷不可或缺的一部分。

治療與管理：綜合照護策略

目前尚無能夠治癒FTD或顯著改變其病程的藥物，治療重點在於症狀管理和提高生活質量。管理策略需要個體化，根據FTD亞型、症狀特點和疾病階段調整：

• 行為症狀管理：針對攻擊性、衝動性和其他問題行為，可能使用選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）或非典型抗精神病藥物。環境調整和行為干預同樣重要，如建立規律的日常活動、減少過度刺激、使用清晰簡單的溝通方式等。
• 語言和溝通治療：語言治療師可以教導患者使用補償策略，如手勢、溝通板和電子設備，並指導家人有效的溝通技巧。對於語義型失語，可以使用詞語-圖片匹配練習和語義特徵分析等方法。
• 認知康復：針對相對保留的認知功能進行訓練，利用代償策略彌補受損功能。注意力、執行功能和記憶策略訓練可能有助於維持日常生活能力。
• 運動症狀管理：部分FTD患者可能出現帕金森症狀或運動神經元病症狀，需要相應的藥物和物理治療介入。

家庭支持和教育是FTD管理的重要組成部分。照顧者需要了解疾病的本質和預後，學習應對行為變化的策略，並獲得情緒支持和喘息服務。香港社會福利署和多家非政府組織提供腦退化症相關支援服務，包括日間照護中心、暫託服務和照顧者培訓課程。

市場上有多種記憶力保健品聲稱可以改善認知功能，如銀杏葉提取物、omega-3脂肪酸和各種維生素。然而，對於FTD這類特定的神經退化疾病，這些補充劑的效益尚未經嚴謹科學研究證實。患者在考慮使用任何保健品前應諮詢醫生，避免不必要的花費和潛在的藥物相互作用。

研究展望與未來方向

FTD研究正在快速發展，對疾病機制理解的深入為新治療方法的開發奠定了基礎。當前的研究方向包括：

• 生物標誌物開發：尋找血液、腦脊液或影像學生物標誌物，實現早期診斷和疾病進展監測。Tau和TDP-43的影像學標記物正在多個中心驗證中。
• 靶向治療：針對特定基因突變和蛋白病理開發精準治療，如反義寡核苷酸療法用於C9orf72和MAPT相關FTD，免疫療法針對Tau和TDP-43蛋白等。
• 症狀管理研究：評估非藥物干預對行為和語言症狀的效果，如經顱磁刺激、音樂治療和動物輔助治療等。
• 照顧者支持：開發更有效的照顧者培訓模式和支援服務，減輕照顧負擔，提高照顧質量。

香港多所大學和研究機構參與了國際FTD研究聯盟，推動對這一複雜疾病的理解和治療發展。患者和家庭參與臨床研究不僅有助於推進科學知識，也可能獲得最新的診斷和治療機會。

對FTD的全面認識需要整合臨床醫學、分子生物學、遺傳學和社會心理學的多方面知識。隨著科學研究的進步，我們對腦退化症成因的理解不斷深化，這為開發有效治療帶來了希望。同時，現階段對患者和家庭的最佳支持是提供全面、同理的照護，尊重患者尊嚴，提高生活質量，並在疾病旅程中提供持續的支持。